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“胰岛素分泌双开关”理论面世,原来胰岛素还受它调控!丨杨金奎教授专访

币游国际手机版-币游客户端 糖尿病治疗糖尿病胰岛素须知胰岛素 2021-08-04 18:52

受访专家|杨金奎首都医科大学附属同仁医院

文|玉酱

不久前,首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科主任杨金奎教授作为通讯作者,带领团队在Cell子刊CellReports(5年IF:8.7)上发表题为"FromHyper-toHypoinsulinemiaandDiabetes:EffectofKCNH6onInsulinSecretion"(从高胰岛素血症到低胰岛素血症和糖尿病:KCNH6对于胰岛素分泌的作用)的论文。经过近10年的研究,团队揭示了关于糖尿病发病机制的奥秘,提出了全新的“双开关”理论。

过去只知道,经典降糖老药磺脲类药物可以作用于体内的胰岛素“开关”——胰岛β细胞去极化钾通道KATP,从而促进胰岛素分泌。此次杨金奎教授团队研究发现了控制胰岛素分泌的另一开关——体内胰岛素分泌还受胰岛β细胞复极化钾通道KCNH6的调节。“医学界”为此专访杨金奎教授,一探究竟!

近一半人都有糖尿病的大家庭,促成了此次研究

杨金奎教授对“医学界”表示,糖尿病是一类成因十分复杂的疾病,找准病因才有利于新疗法的开展。目前的医学技术对于这样的复杂性疾病认识存在瓶颈,很难找到突破口。糖尿病存在家族聚集的现象,如果一个家族中三代人都有糖尿病,且特征较为一致,即为一个糖尿病家系。杨教授从多年的临床实践中认识到,“家系”是对糖尿病研究的一个重要窗口,从这一角度着手,会有更直观的发现。

2009年,杨教授接诊了一位来自湖北山区的糖尿病患者。从交流中了解到,这位患者出身自一个60多人的大家庭,但家族中四代人都有糖尿病,且同时存在成年高血糖和新生儿低血糖的现象。最令人惊讶的是,这家人中糖尿病患者人数高达25名!一家子近半数都有糖尿病,这是已收集到50余家系资料中比例最高的,不仅引起了杨教授的注意,也促进了一项新的大型研究萌芽。

以这一特殊糖尿病家系的发现为契机,杨金奎教授带领团队开始了持续近10年的数据采集、全基因组分析等工作。在基因分析过程中,团队发现这家人的糖尿病可能与KCNH6钾通道基因有关,并开始了进一步的验证:通过建立小鼠糖尿病模型,让小鼠模拟糖尿病患者的基因突变(包括基因敲除和点突变两种手段,使小鼠与病人有相同的基因突变),看小鼠模型是否符合患者家系中观察到的特征。

观察结果证实,两种基因突变小鼠都发生了糖尿病。KCNH6基因敲除(KO)或KCNH6基因p.P235突变人源化敲入(KI)小鼠的糖尿病表型特征与该家系糖尿病人一致:起初为伴有高胰岛素血症的新生儿低血糖,成年后发展为伴有低胰岛素血症的高血糖和糖尿病。至此,该基因与糖尿病发病的关系得到了肯定。

发现现象的下一步就是论证机理。这一神秘机理也已被杨金奎教授团队破解:进一步实验发现,新生KO小鼠的胰岛细胞内钙浓度增加,伴胰岛素分泌增加;成年KO小鼠胰岛细胞内钙浓度升高,并呈现明显的胰岛β细胞内质网应激、细胞凋亡和胰岛素分泌减少等现象。膜片钳研究发现,这与KCNH6基因p.P235突变导致复极化KCNH6钾离子通道的电生理功能消失有关。KCNH6钾离子通道,正是掌控胰岛素分泌的“开关”!加上已知的磺脲类药物对胰岛素分泌的作用“开关”,这一研究成果也被称为“胰岛素分泌双开关”理论。

新理论将指导优生优育和新药研发

杨金奎教授表示,这项新研究的意义主要有两点,一是指导优生优育,防止糖尿病在患者后代中再现;二是利于新药研发。目前很多中药被发现有降血糖作用,但具体机理尚未研究清楚,且药物存在一定毒副作用。新作用靶点的发现可以促进药物的改进、升级,增加正作用、减小副作用。

例如,有些药物不仅能作用于胰岛细胞的离子通道,控制胰岛素分泌,还能作用于心肌细胞的相似通道,但此时就会表现为心脏毒性。若能使药物仅作用于控制胰岛素分泌的钾通道,则可提高药效、降低毒性。目前发现的钾通道,未来有望成为新的糖尿病药物作用靶点。

研究思路,或可启迪青年学者

在已沿用60余年的磺脲类降糖药的作用开关之后,发现了控制胰岛素分泌的另一重要开关,提出“双开关”理论,自然是本研究的一大亮点。不过,杨金奎教授还想与同仁们,特别是青年医生、学者分享一点心得。科研工作者都知道,一项研究做出成果后,后续还需要进行大量工作,才能落实到临床实践。但反过来,我们也可以从临床实践中观察现象、总结问题,并通过研究工作,从中提炼出严谨的科学理论。正是通过这个思路,让“双开关”理论得以面世。

杨金奎教授表示,他在门诊中会碰到各种各样的糖尿病患者,例如上文谈到的那个湖北患者家系,他们并不符合1型糖尿病的定义,其体型相对不算胖、胰岛素分泌功能较差,这也不属于2型糖尿病的典型特征。如果将其当做普通患者而不进一步跟踪分析,可能就会错过重大发现。杨教授敏锐地锁定了这一家人,以“家系”为突破口进行攻坚,终有所获。青年医生在临床工作中,不妨多留心、多总结、多分析,对问题追究到底,这将推动人类对疾病的认识。

未来研究:着眼“开关”,改进药物

接下来,杨金奎教授还会带领团队在现有研究基础上,将胰岛素分泌“开关”作为新药靶点进行药物筛选,发现更特异的药物有效成分,对天然药物进行改进。目前已发现一种有降糖作用的传统中药,其活性成分或可通过KCNH6钾通道发挥作用。研究中所囊括的家系也已从当初的50余个翻倍为现在的100多个,其中明确为基因相关糖尿病的有5个。相应的动物实验正在积极开展中。

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