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易被忽视的“另类”低血糖,必须了解

币游国际手机版-币游客户端 糖尿病低血糖糖尿病并发症 2021-02-01 11:07

文|饶翀

来源|医学界内分泌频道

病例

中年女性,1年前因“怕热、心慌、出汗、消瘦”入院,经甲状腺功能检查明确诊断为甲状腺功能亢进。口服甲巯咪唑治疗,服药不规律,症状未见明显好转。

1月前,反复于凌晨出现心慌、出汗、饥饿感,进食可缓解。10天前再次出现上述症状,伴神志不清。紧急送入急诊科,查血糖为2.0mmol/L,静脉输注葡萄糖后意识恢复。既往否认糖尿病史,否认外源性胰岛素或口服降糖药应用史。入院查甲状腺功能符合甲亢,口服葡萄糖耐量试验提示糖耐量受损和高胰岛素血症,血胰岛素水平和血糖、C肽水平变化不一致。多次查胰岛素自身抗体(IAA)均为阳性。胰腺CT未见明显异常。

甲亢和低血糖在内分泌科十分常见,并无特殊之处。但甲亢+低血糖,就让故事变得不一样。

结合患者入院后的检查结果,最终诊断为:甲巯咪唑诱导的胰岛素自身免疫综合征(insulinautoimmunesyndrome,IAS)。停用甲巯咪唑并调整饮食后,患者低血糖症状明显缓解。

IAS究竟是什么病?

IAS是由血中非外源性胰岛素诱导的高效价IAA和高浓度免疫活性胰岛素(IRI)所引起的,以反复性、严重性和自发性低血糖为特征的一种罕见疾病[1]。

近年来亦有学者认为,非外源性胰岛素诱导的IAS称为经典IAS,外源性胰岛素诱导的IAS称为非经典IAS(本文中IAS均指由非外源性胰岛素诱导)。IAS最早于1970年日本学者Hirata报道,因此又被称为Hirata病[2]。

IAS的病因

IAS的发病机制尚未完全阐明,主要认为IAA的产生是关键。IAA具有高胰岛素结合容量和低胰岛素亲和力的特点,(1)高胰岛素结合容量使得大量胰岛素与IAA结合形成无生理作用的抗原抗体复合物,造成体内游离胰岛素水平降低,导致血糖升高;(2)低胰岛素亲和力使得上述抗原抗体复合物不稳定,在一定条件下,大量胰岛素解离,体内游离胰岛素浓度骤增,导致低血糖发生。

目前推测IAS的病因主要包括药物诱发、自身免疫相关及遗传易感性等。

药物诱发

据日本一项统计表明,380名IAS患者中,有189例(49.7%)由药物诱发,其中138例由含巯基药物诱发,其中最常见的药物为甲巯咪唑,其他药物包括硫普罗宁、α-硫辛酸、谷胱甘肽、卡托普利、青霉胺等。此外,一些不含巯基的药物如类固醇、α-干扰素等药物也会诱发IAS病[3]。

含巯基类药物诱发IAS的机制主要考虑为巯基(-SH)同胰岛素分子的双硫键(S-S键)相互作用,将胰岛素裂解生成胰岛素衍生肽,胰岛素衍生肽作为自身抗原被识别,从而触发T细胞介导的自身免疫反应[4]。

自身免疫

研究表明,80%的IAS患者合并其他类型自身免疫疾病,其中Graves病最常见,其他疾病包括桥本氏甲状腺炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等[5]。

遗传易感性

此外,IAS具有遗传易感因素,亚裔人群发病率明显高于非亚裔人群。有研究表明,这种区域分布与人群HLA-DR4等位基因相关,HLA-DRB1*0406是IAS的遗传易感基因[6]。

IAS的诊断

诊断IAS需满足以下标准[7]:

典型自发性低血糖的临床表现;

发作时血糖明显偏低;

未应用外源性胰岛素,但血液中存在高滴度IAA;

放射免疫法或免疫放射法测定IRI明显升高;

口服葡萄糖耐量试验呈糖耐量减低和/或诱发低血糖。

鉴别诊断

IAS需要与其他引起低血糖的常见疾病进行鉴别,包括胰岛素瘤、1型糖尿病(T1DM)、B型胰岛素抵抗等。

(1)胰岛素瘤:胰岛素瘤的主要临床特征为反复发作低血糖伴高胰岛素血症。胰岛素瘤血糖波动较小,低血糖发作多为空腹时,血胰岛素水平升高与C肽平行,通常IAA阴性,行胰腺影像学检查时常可见胰腺占位性病变。而IAS空腹及餐后均可见低血糖发作,高血糖及低血糖均可见,胰岛素水平升高而C肽不高,IAA抗体阳性,胰腺影像学检查多正常。

(2)T1DM:T1DM患者也可出现IAA抗体阳性,同时可合并多种自身免疫疾病。T1DM的IAA具有高胰岛素亲和力、低胰岛素结合力的特点,这与IAS所产生的IAA正好相反,且抗体滴度较IAS低。此外,T1DM患者还可见谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体阳性,而IAS多为阴性。

(3)B型胰岛素抵抗:B型胰岛素抵抗也可表现为反复发作的低血糖及伴发自身免疫性疾病。B型胰岛素抵抗多见于中年黑人女性,表现为难以控制的高血糖、自发性低血糖、严重胰岛素抵抗、黑棘皮病及雄性化,胰岛素受体抗体为阳性,IAS为阴性。

IAS治疗

IAS治疗包括非药物治疗、药物治疗、血浆置换和外科手术治疗。

(1)非药物治疗:停用所有可能诱发低血糖的药物,少食多餐,避免餐后低血糖发生。玉米淀粉是一种多糖类,尤其在未经烹饪时可延缓吸收,可用于治疗IAS患者的低血糖[8]。

(2)药物治疗:α-糖苷酶抑制剂,如阿卡波糖等,可以有效延缓葡萄糖在肠道内吸收,减少其对胰岛素分泌的刺激,从而减少低血糖的发生。若低血糖仍不缓解,可加用小剂量皮质类固醇激素,如泼尼松30~60mg/d。此外,免疫抑制剂、奥曲肽、单克隆抗体[9]等药物可能有效。

(3)病情严重患者,也可考虑行血浆置换或胰腺部分切除[9]。

IAS预后

IAS有自发缓解倾向,预后良好,但也有极少数患者因发生严重低血糖抢救不及时而死亡。

总结

IAS是一种少见疾病,严重反复低血糖可致患者死亡。缺乏相应认识再加上检测手段局限,容易出现漏诊及误诊。若病人存在应用相关药物,自身免疫疾病等并反复出现低血糖时,应考虑IAS的可能。对疑似患者行胰岛素及胰岛素抗体检测有助于明确诊断。IAS患者及时诊治,预后良好。

临床中若遇到疑似病例,医师需及时鉴别。

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